Д-р Виолета Снегарова, доц. Дарина Найденова; Катедра по Хигиена и епидемиология, Медицински университет „Проф. д-р Параскев Стоянов“-Варна
Резюме. В последните десeтилетия в икономически развитите страни все по-често срещан проблем е стерилитета. От практическо значение за общественото здраве е определянето на факторите, които влияят върху плодовитостта на човека. Нивата на микронутриентите оказват влияние върху репродуктивната функция при жените. Редица витамини и минерали повлияват качеството на яйцеклетките , овулацията,оплождането и имплантацията. Антиоксидантите намаляват нивата на оксидативния стрес. Натрупват се все повече данни за връзка между репродуктивните проблеми при жените и дефицита на някои микронутриенти. Проучванията показват, че суплементирането с подходящи микронутриенти може да скъси времето до настъпване на бременност и да увеличи шансовете за бременност.
Ключови думи: Микронутриенти, жени, фертилитет , суплементи
ВЪВЕДЕНИЕ
Около 15% от двойките по целия свят имат репродуктивни проблеми[1]. За инфертилитет се говори, когато в продължение на една година не настъпва бременност при активен полов живот на двойката без използване на предпазни средства.
Ако възрастта на жената надхвърля 35 години, периодът се съкращава на 6 месеца. В 1/3 от случаите безплодието се дължи на причини от страна на жената, в 1/3 – от страна на мъжа и в 1/3 – заради проблеми и при двамата партньори. Микронутриентния статус е един от факторите, оказващ влияние върху репродуктивната функция при жените.
Храненето и начинът на живот, в това число злоупотребата с наркотични вещества, алкохол и тютюнопушене също оказват влияние върху способността за зачеване. Целта на този обзор е да се обобщят литературните данни относно ролята на храненето и микронутриентния статус при жени с репродуктивни проблеми.
МИКРОНУТРИЕНТИ
Микронутриентите са хранителни вещества, от които човешкото тяло се нуждае в малки количества. Те са представени предимно от витамините и минералите.
Въпреки ,че тези биологично активни вещества не са енергиен източник, те са есенциални за правилното протичане на катаболните и анаболните процеси в човешкото тяло. Потребностите от микронутриенти зависят от възрастта, пола, физиологичното състояние, климата и условията на труд.
Нуждите могат да бъдат повишени при някои състояния, например по време на бременност и кърмене. Ролята на микронутриентния статус по време на бременност е добре проучен и е установено значението на някои хранителни дефицити върху ембрионалното и феталното развитие[2,3].
Недостигът на микронутриенти при бременни жени може да доведе до прееклампсия, дефекти на невралната тръба ( spina bifida), аномалии на сърдечно-съдовата и отделителната системи, както и на раждане на малък за гестационната с възраст плод. Недостатъчното снабдяване с микроелементи по време на бременността може да има дългосрочни ефекти в зряла възраст и да програмира повишена заболеваемост от неинфекциозни заболявания [4,5].
Много по-малко са проучванията относно ролята на микронутриентния статус за женската плодовитост. Въпреки това има неоспорими доказателства за връзката на витаминнния и минералния статус и фертилитета. Проучвания откриват, че серумните нива на фолат (вит. В9) са важни за качеството на яйцеклетките, узряването, оплождането и имплантацията[3,6,7],а цинкът оказва влияние върху овулацията и протичането на месечния цикъл[6]. Оптималните нива на витамин А са есенциален фактор за овогенезата и бластогенезата[8].
Дефицита на селен увеличава риска скъсяване на лутеалната фаза. Това провокира недостатъчната секреция на прогестерон от жълтото тяло и повлиява неблагоприятно имплантацията в ендометриума , респективно увеличава риска от безплодие[9]. Витамин Д има важна роля за плодовитостта, модулирайки репродуктивните процеси, както при жените, така и при мъжете[10].
Витамините от В група (фолат В9, В6, В12) ,витамин Д и желязото участват в хомоцистеиновия метаболизъм, в процесите на възпаление, оксидативен стрес и ембриогенеза, които от своя страна повлияват фертилитета[11]. Докладвани са ниски нива на витамин В12 при повече от половината жени, страдащи от безплодие[12].
АНТИОКСИДАНТИ
Оксидативният стрес, който възниква при недостиг на антиоксиданти също повлиява фертилитета. Свободните радикали се образуват при нормалните биохимични процеси в клетката. Продукцията им се увеличава значително при стрес, йонизираща радиация, експозиция на токсини и други.
Оксидативният стрес може да наруши важни физиологични процеси в женския организъм като зреенето на яйцеклетките и овулацията и да допринесе за появата на безплодие. Дефицитът на антиоксиданти се свързва със синдрома на поликистозните яйчници и ендометриозата [13].
Оксидативния стрес възниква, когато нивата на свободните радикали надвишат нивата на антиоксиданти в организма.Основен източник на антиоксиданти се явява разнообразната и здравословна храна. С промяната на традиционния модел на хранене и използването на готови, преработени храни вносът на витамини и микроелементи рязко намалява.
Подходящ подход за намаляване на негативните последици от нездравословния модел на хранене е суплементирането с подходящи витамини и менарали .Хранителните добавки могат да са полезни за намаляване на оксидативния стрес и подобряване на плодовитостта [14].
Един от най-мощните антиоксиданти е глутатионът. Той е съединение със силно детоксикиращо действие, което поддържа редокс системите на клетката, като ограничава производството на свободни радикали. Други високоефективни антиоксиданти са липоевата киселина, витамин Е, витамин С и коензим Q10 (CoQ10, убиквинон)
Техният дефицит или недостиг, самостоятелно или в комбинация, може да наруши антиоксидантната защита на организма [15]. Ефектът от редовен прием на аскорбинова киселина е широко описан в литературата.
Оптималният прием по време на бременност подобрява синтеза на полови хормони от плацентата и трофобласта и допринася за благоприятния изход на бременността [16]. Пручванията показват, че сред жените с чести спонтанни аборти, свързани с нарушения на лутеалната фаза нивата на витамин С в кръвта са по-ниски, отколкото при жени с безпроблемна бременност [17].
Въпреки че има много проучвания за влиянието на приема на антиоксиданти върху репродуктивната функция, по-малко се знае за тяхното действие върху менструалния цикъл[18]. Проектът BioCycle установява положителна връзка между оксидативния стрес и синтеза на естрадиол (E2). Не се открива зависимост между нивата на вит. С и FSH както и глобулина, свързващ половите хормони (SHBG) [19].
В открито пилотно проучване се оценяват ефектите от приема на суплементи с антиоксиданти (вит.В2,В6,С, Е,мед,манган,цинк,селен) върху нивата на оксидативен стрес и последващи резултати от in vitro оплождане при жени на възраст >39+ години [20].
Проучването е проведено в периода 2014-2015 в клиниката по репродуктивно здраве на Университетската болница в Сиена.В проучването са изследвани жени на възраст над 39 години с репродуктивни проблеми, подложени на ин витро процедури и суплементиране с добавки 3 месеца преди ин витро оплождането. Резултатите показват значително повишаване на бионаличностите на антиоксиданти в серума и фоликуларна течност в сравнение с контролната група.
Приемът на микронутриентни добавки при in vitro процедурите в тази възрастова група също се свързва със значително увеличение на средния брой на получените висококачествени яйцеклетки (резултат от намален оксидативен стрес) и настъпване на успешна бременност . Друго проучване установява, че добавянето на микронутриентни добавки може значително да подобри качеството на ембриона при жени над 35 годишна възраст, подложени на инсеминации и in vitro оплождане. Проучването е проведено в периода 2007 и 2008г и обхваща 58 жени с репродуктивни проблеми.
Измервани са стойностите на кобалт,хром,мед,манган,молибден и цинк във фоликуларна течност и урина чрез мас спектометрия с индуктивно свързана плазма ICP-MS. [21].
Проучване, проведено в университетската болница в Базел, показва,чe използването на микронутриентни добавки води до значително повишаване нивото на успешните бременности след ин витро оплождане или изкуствена инсеминация.
В проучването са включени 100 жени, разделени в две групи. Първата група приема стандартизирана хранителна добавка с фолиева киселина,селен,витамин Е и п-3-мастни киселини. Контролната група приема 400 µg фолиева киселина. В заключение честотата на настъпила успешна бременност е по-висока в първата група, в сравнение с контролната, което може да се дължи на ефектите на антиоксидантите в състава на суплементите [22] .
При жени с неясна етиология на репродуктивни проблеми, подложени на контролирана стимулация на яйчниците, добавката с витамин Е значително увеличава дебелината на ендометриалната лигавица и благоприятства имплантацията. Смята се, че добавката подобрява ендометриалния отговор чрез антиоксидантните ефекти и антикоагулантните ефекти на витамин Е (стимулирайки кръвоснабдяването на ендометриума и фоликулите)[23].
Не всички проучвания намират връзка между нивата на антиоксиданти и плодовитостта.
Рандомизирано контролирано проучване, оценяващо ефекта на ежедневния прием на добавка с антиоксиданти (витамин А,Е и С, цинк,молибден,селен) при жени, подложени на изкуствена инсеминация или in vitro процедурите,не открива достоверни разлики в сравнение с жени, които не са суплементирани[24].
ФОЛАТИ
Добре известно е, че приемът на добавка с вит. В9 (фолиева киселина) в доза 400 µg на ден в периконцепционалния период едновременно увеличва концентрацията на фолат и намалява нивата на хомоцистеин (Hcy) във фоликуларната течност.
Суплементирането с вит. В9 се свързва с увеличване на успешните бременностти, респективно редуцира случаите на безплодие и е утвърдена практика за превенция на патологията на невралната тръба (spina bifida) [25,26].
Витамин В9 играе ключова роля в репликацията и метилирането на молекулата на ДНК, както и в синтеза на протеини. Дефицитът на фолат може да наруши нормалното протичане на тези физиологични процеси, и да доведе до покачване на нивата на хомоцистеин и метилиране на ДНК.
Проучвания от последните години разкриват , че метилирането на молекулата на ДНК е един от основните епигенетични механизми, посредством ,които се променя генната експресията на гените, без да променя последователността на ДНК. Метилирането променя физическата достъпност до нуклеиновите киселини чрез молекулни комплекси, отговорни за генната експресия и следователно може да модифицира (активира или потиска) конкретни гени.
Този процес участва в множество молекулярни събития като генна транскрипция, ембрионално развитие, инактивиране на Х хромозома, геномно импринтиране и хромозомна стабилност, а профилът на метилиране се поддържа по време на клетъчното делене. Процесът на метилиране се контролира от три ензима: метилентетрахидрофолат редуктаза (MTHFR), метионин синтаза (MTR) и метионин синтаза – редуктаза (MTRR).
Те участват в метаболизирането както на хомоцистеина, така и на фолата [26,27]. Ново проучване установява, че два често срещани варианта на гена, кодиращ синтеза на един от ключовите ензими в обмяната на фолата (MTHFR, c.677C> T (p.Ala222Val; rs1801133) и c.1298A> C (p.Glu429Ala; rs1801131), се свързват с намалена ензимна активност и повишени концентрации на хомоцистеин [28, 29]. Нелен и неговите колеги изследват жени с анамнеза за идиопатични чести аборти.
Всички пациентки в групата са хомозиготни за MTHFR-гена 677C> T мутация. Установяват, че ежедневен прием на 0,5 mg фолиева киселина за период от два месеца намалява концентрациите на хомоцистеина и подобрява фертилитета [30]. Други автори потвърждават благоприятния ефект от суплементирането с фолат, особено при пациенти с анамнеза за инфертилитет и MTHFR – полиморфизми на гена [30,31].
ВИТАМИН Д
През последното десетилетие се установиха редица плейотропни ефекти на витамин Д. Оказа се, че вътреклетъчни рецептори за този прохормон има в почти всички клетки и тъкани в човешкия организъм, вкл. гладката мускулатура и ендометриума на матката, яйчниците и плацентата [32,33].
Екпериментални проучване при гризачи установяват, че недостигът на витамин D се свързва с хипоплазия на матката, фоликуларен дефицит, ановулация и срив в репродуктивната функция [33,34]. Кохортно проучване сред 153 жени в Дания ,планиращи бременност не открива връзка между плазмените концентрации на витамин Д и вероятността от зачеване.
Въпреки това жените, които са претърпели спонтанен аборт след 10-та гестационна седмица, са имали по-ниски плазмени концентрации на витамин Д в първия триместър в сравнение с тези, които са доносили успешно бременността си.
Жените са разделени на две групи. В При първата група са измервани нивата на 25-ОНD преди забременяването, както и около през 11(±2), 22(±1) и 35(± 2) седмица на бременността. След раждането нивата на втамин Д са проследени трикратно: на 15(±7), 129(±12) и 280(±15) ден.
Втората, контролна група включва 75 здрави небременни млади жени. Всички участнички в проучването са на възраст 25-35 години, като средната стойност на 25-ОНD е 59 nmol/l при норма 87.5–100 nmol/L. Всяка трета жена (31%) има стойности на 25-ОНD <50 nmol/l, а 12% > 80 nmol/l. В рамките на 6 месеца след започване на суплементирането с витамин Д, 63% от жените в първата група зачеват.Проучването не открива връзка между плазмените концентрации на витамин Д и вероятността от зачеване, както й общия риск от настъпване на спонтанен аборт.
Въпреки това жените с настъпил спонтанен аборт във втория триместър имат по-ниски концентрации на 25OHD при измервания, извършени през първия триместър, в сравнение с жени, успешно достигнали до термин.
По време на бременността 25OHD се променя значително с течение на времето, но в контролната група се наблюдават подобни промени.Учените заключват,Данните показват, че концентрациите на 25OHD не повлияват фертилитета, но ниските нива на витамина могат да бъдат асоциирани с повишен риск от аборт в напреднала бременност. Подобни са изводите и от други проучвания [38].
Друго рандомизирано контролирано проучване сред жени със синдром на поликистозните яйчници, подложени на вътрематочна инсеминация, не открива значителни разлики в резултатите от настъпилите бременности [37], въпреки данните, че по-високите серумни нива на витамин Д3 могат да предскажат по-голям репродуктивен успех сред жените със синдром на поликистозните яйчници.
Същото проучване показва,че вероятността за раждане на живо дете е намалена с 44% при нива на 25OHD под 30 ng / mL (<75 nmol / L), а стойности над ≥95 nmol / L се асоциират с благоприятен изход на бремеността.
Поради хетерогенността на резултатите от различните проучвания, свързани с витамин Д и плодовитостта, не може да се даде категоричен отговор относно неговата роля. Въпреки, че ниските нива на витамин Д са обвързани с репродуктивни проблеми, отговорът на въпроса дали нормализирането на серумните нива на витамина подобрява шансовете за забременяване остава противоречив.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Микронутриентите имат основна роля за плодовитостта и дефицитът им може да повлияе неблагоприятно способността за зачеване и успешно износване на плода.
Данните показват, че голяма част от жените в детеродна възраст, включително и в групата с репродуктивни проблеми, имат по-ниски от препоръчителните нива на някои микронутриенти.
Това дава основание да се направи препоръка за прием на добавки с витамини и минерали преди зачеването, с цел оптимизиране на хранителния статус и положително повлияване върху фертилитета. Въпреки че данните за ефектите на добавки с множество микроелементи са оскъдни, има доказателства в подкрепа на приема им и положителни резултати при жени с репродуктивни проблеми.
Суплементацията с вит. В9, Е, Д както и с някои минерали може да повиши антиоксидантата защита и да намали оксидативния стрес. Оптимизирането на концентрациите на микронутриентите води до подобряването на качеството на яйцеклетките и ембрионите, намалява времето до настъпване на успешна бремнност и увеличава шансовете за зачеване.
Суплементирането с микронутриентни добавки може да бъде добра стратегия както при здрави жени, които се опитват да заченат, така и при жени, лекуващи се от безплодие. Необходими са още допълнителни проучвания, които да обяснят механизмите по които микронутриентите повлияват фертилитета.
Литература:
[1] THOMA ME, MCLAIN AC, LOUIS JF, et al. Prevalence of infertility in the United States as
estimated by the current duration approach and a traditional constructed approach. Fertil
Steril 2013;99:1324-31 e1.
[2] Ramakrishnan U, Grant F, Goldenberg T, Zongrone A, Martorell R. Effect of women’s nutrition before and during early pregnancy on maternal and infant outcomes: a systematic review. Paediatr Perinat Epidemiol. 2012;26:285–301. [PubMed] [Google Scholar]
[3] Cetin I, Berti C, Calabrese S. Role of micronutrients in the periconceptional period. Hum Reprod Update. 2010;16:80–95. [PubMed] [Google Scholar]
[4] Geraghty A, Lindsay K, Alberdi G, McAuliffe F, Gibney E. Nutrition during pregnancy impacts offspring’s epigenetic status—evidence from human and animal studies. Nutr Metab Insights. 2015;8:41–47. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[5] McMullen S, Langley-Evans S, Gambling L, Lang C, Swali A, McArdle H. A common cause for a common phenotype: the gatekeeper hypothesis in fetal programming. Med Hypotheses. 2012;78:88–94. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[6] Ebisch IMW, Thomas CMG, Peters WHM, Braat DDM, Steegers-Theunissen RPM. The importance of folate, zinc and antioxidants in the pathogenesis and prevention of subfertility. Hum Reprod Update. 2007;13:163–174. [PubMed] [Google Scholar]
[7] Gaskins AJ, Chiu YH, Williams PL, et al. Association between serum folate and vitamin B-12 and outcomes of assisted reproductive technologies. Am J Clin Nutr. 2015;102:943–950. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[8] Clagett-Dame M, Knutson D. Vitamin A in reproduction and development. Nutrients. 2011;3:385–428. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[9] Andrews MA, Schliep KC, Wactawski-Wende J, et al. Dietary factors and luteal phase deficiency in healthy eumenorrheic women. Hum Reprod. 2015;30:1942–1951. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[10] Lerchbaum E, Obermayer-Pietsch B. Vitamin D and fertility: a systematic review. Eur J Endocrinol. 2012;166:765–778. [PubMed] [Google Scholar]
[11] Martin JC, Zhou SJ, Flynn AC, Malek L, Greco R, Moran L. The assessment of diet quality and its effects on health outcomes pre-pregnancy and during pregnancy. Semin Reprod Med. 2016;34:83–92. [PubMed] [Google Scholar]
[12] La Vecchia I, Paffoni A, Castiglioni M, et al. Folate, homocysteine and selected vitamins and minerals status in infertile women. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2017;22:70–75. [PubMed] [Google Scholar]
[13] Agarwal A, Aponte-Mellado A, Premkumar BJ, Shaman A, Gupta S. The effects of oxidative stress on female reproduction: a review. Reprod Biol Endocrinol. 2012;10:49. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[14] Cornet D, Amar E, Cohen M, Ménézo Y. Clinical evidence for the importance of 1-carbon cycle support in subfertile couples. Austin J Reprod Med Infertil. (2015) 2:1011 Available online at: https://www.researchgate.net/profile/Yves_Menezo/publication/278381279_Austin_Journal_of_Reproductive_Medicine_Infertility/links/59dce0d30f7e9bdd752dd6a5/Austin-Journal-of-Reproductive-Medicine-Infertility.pdf [Google Scholar]
[15] Birben E, Sahiner UM, Sackesen C, Erzurum S, Kalayci O. Oxidative stress and antioxidant defense. World Allergy Organ J. (2012) 5:9–19. 10.1097/WOX.0b013e3182439613 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
[16] Wu X, Iguchi T, Itoh N, Okamoto K, Takagi T, Tanaka K, et al. . Ascorbic acid transported by sodium-dependent vitamin C transporter 2 stimulates steroidogenesis in human choriocarcinoma cells. Endocrinology. (2008) 149:73–83. 10.1210/en.2007-0262 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
[17] Vural P, Akgul C, Yildirim A, Canbaz M. Antioxidant defence in recurrent abortion. Clin Chim Acta Int J Clin Chem. (2000) 295:169–77. 10.1016/S0009-8981(99)00255-7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
[18] Mayne ST, Wright ME, Cartmel B. Assessment of antioxidant nutrient intake and status for epidemiologic research. J Nutr. (2004) 134:3199S−200S. 10.1093/jn/134.11.3199S [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
[19] Schisterman EF, Gaskins AJ, Mumford SL, Browne RW, Yeung E, Trevisan M, et al. . Influence of endogenous reproductive hormones on F2-isoprostane levels in premenopausal women: the BioCycle Study. Am J Epidemiol. (2010) 172:430–9. 10.1093/aje/kwq131 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
[20] Luddi A, Capaldo A, Focarelli R, et al. Antioxidants reduce oxidative stress in follicular fluid of aged women undergoing IVF. Reprod Biol Endocrinol. 2016;14:57. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[21] Ingle M, Bloom M, Parsons P, Steuerwald A, Kruger P, Fujimoto V. Associations between IVF outcomes and essential trace elements measured in follicular fluid and urine: a pilot study. J Assist Reprod Genet. 2017;34:253–261. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[22] Nouri K, Walch K, Weghofer A, Imhof M, Egarter C, Ott J. The impact of a standardized oral multinutrient supplementation on embryo quality in in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection: a prospective randomized trial. Gynecol Obstet Invest. 2017;82:8–14. [PubMed] [Google Scholar]
[23] Cicek N, Eryilmaz OG, Sarikaya E, Gulerman C, Genc Y. Vitamin E effect on controlled ovarian stimulation of unexplained infertile women. J Assist Reprod Genet. 2012;29:325–328. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[24] Youssef MA, Abdelmoty HI, Elashmwi HA, et al. Oral antioxidants supplementation for women with unexplained infertility undergoing ICSI/IVF: randomized controlled trial. Hum Fertil (Camb). 2015;18:38–42. [PubMed] [Google Scholar]
[25] Chavarro JE, Rich-Edwards JW, Rosner BA, Willett WC. Use of multivitamins, intake of B vitamins, and risk of ovulatory infertility. Fertility Steril. (2008) 89:668–76. 10.1016/j.fertnstert.2007.03.089 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
[26] .Silvestris E. et all.Nutrition and female fertility :An interdependent correlation, Front Endocrinol (Lausanne). 2019; 10: 346.
[27] Sivestris E, Cohen M, Menezo Y. Oxidative stress (OS) and DNA methylation errors in reproduction. A place for a support of the one carbon cycle (1-C cycle) before conception. Womens Health Gynecol. (2016) 2:30. [Google Scholar]
[28]Palmirotta R, Lovero D, Silvestris E, Simone V, Lanotte L, Quaresmini D, et al. . Characterization of a rare nonpathogenic methylenetetrahydrofolatereductase (MTHFR) gene mutation p.Lys215del in a southern italian family. Hum. Mutat. (2017) 38:120–1. 10.1002/humu.23132 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
[29] Murto T, Yngve A, Skoog Svanberg A, Altmae S, Salumets A, Wanggren K, et al. . Compliance to the recommended use of folic acid supplements for women in Sweden is higher among those under treatment for infertility than among fertile controls and is also related to socioeconomic status and lifestyle. Food Nutr Res. (2017) 61:1334483. 10.1080/16546628.2017.1334483 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
[30] Nelen WL, Blom HJ, Thomas CM, Steegers EA, Boers GH, Eskes TK. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism affects the change in homocysteine and folate concentrations resulting from low dose folic acid supplementation in women with unexplained recurrent miscarriages. J Nutr. (1998) 128:1336–41. 10.1093/jn/128.8.1336 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
[31] Palmirotta R, Carella C, Silvestris E, Cives M, Stucci SL, Tucci M, et al. . SNPs in predicting clinical efficacy and toxicity of chemotherapy: walking through the quicksand. Oncotarget. (2018) 9:25355–82. 10.18632/oncotarget.25256 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
[32] Agic A, Xu H, Altgassen C, et al. Relative expression of 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor, vitamin D 1 alpha-hydroxylase, vitamin D 24-hydroxylase, and vitamin D 25-hydroxylase in endometriosis and gynecologic cancers. Reproductive sciences (Thousand Oaks, Calif) 2007;14:486–97. [PubMed] [Google Scholar]
[33]Gaskins AJ et all, Diet and fertility:a review, Am J Obstet Gynecol. 2018 Apr; 218(4): 379–389.
[34] Kovacs CS, Woodland ML, Fudge NJ, Friel JK. The vitamin D receptor is not required for fetal mineral homeostasis or for the regulation of placental calcium transfer in mice. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005;289:E133–44. [PubMed] [Google Scholar]
[35] Moller UK, Streym S, Heickendorff L, Mosekilde L, Rejnmark L. Effects of 25OHD concentrations on chances of pregnancy and pregnancy outcomes: a cohort study in healthy Danish women. Eur J Clin Nutr. 2012;66:862–8. [PubMed] [Google Scholar]
[36] Ozkan S, Jindal S, Greenseid K, et al. Replete vitamin D stores predict reproductive success following in vitro fertilization. Fertility and sterility. 2010;94:1314–9. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[37] Pal L, Zhang H, Williams J, et al. Vitamin D Status Relates to Reproductive Outcome in Women With Polycystic Ovary Syndrome: Secondary Analysis of a Multicenter Randomized Controlled Trial. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:3027–35. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[38] Fabris A, Pacheco A, Cruz M, Puente JM, Fatemi H, Garcia-Velasco JA. Impact of circulating levels of total and bioavailable serum vitamin D on pregnancy rate in egg donation recipients. Fertil Steril. 2014;102:1608–12. [PubMed] [Google Scholar]
[39] Ella Schaefer and Deborah Nock, The Impact of Preconceptional Multiple-Micronutrient Supplementation on Female Fertility,Clin Med Insights Womens Health. 2019; 12: 1179562X19843868.
[40] .Gaskins AJ et all. Diet and Fertility- a review Am J Obstet Gynecol. 2018 Apr;218(4):379-389.
